Andexanet alfa

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Andexanet alfa
Andere Namen
  • Rekombinanter Gerinnungsfaktor Xa (inaktiviert)
Masse/Länge Primärstruktur 40.987,57 Da
Bezeichner
Externe IDs
Arzneistoffangaben
ATC-Code V03AB38
DrugBank DB14562
Wirkstoffklasse Antidot

Andexanet alfa (Hersteller: Portola Pharmaceuticals) ist ein strukturell mit dem menschlichen Blutgerinnungsfaktor Faktor Xa verwandtes Protein, das biotechnologisch erzeugt wird. Es hebt die Wirkung von bestimmten blutgerinnungshemmenden Wirkstoffen auf und wirkt somit als Antidot. In den USA und der EU ist Andexanet alfa für die Behandlung nicht kontrollierbarer Blutungen unter Therapie mit Rivaroxaban oder Apixaban zugelassen.

Hintergrund

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Für die Prophylaxe von Thrombosen und Lungenembolien nach großen Operationen und von Schlaganfällen bei Vorhofflimmern und anderen Herzerkrankungen werden in den letzten Jahren zunehmend direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) wie Apixaban (Handelsname Eliquis), Rivaroxaban (Xarelto), Edoxaban (Lixiana) oder Dabigatranetexilat (Pradaxa) eingesetzt. Gegenüber Heparinderivaten wie Certoparin (Mono-Embolex), Dalteparin (Fragmin), Enoxaparin (Clexane), Nadroparin, Reviparin oder Tinzaparin (innohep) haben DOAKs den Vorteil einer Wirksamkeit nach oraler Gabe, eine (möglicherweise schmerzhafte) Injektion entfällt. Zudem benötigen sie – anders als die Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon (Handelsnamen Falithrom, Marcumar), Acenocumarol oder Warfarin – keine regelmäßigen Laborkontrollen der Gerinnung. Nachteilig war bisher jedoch, dass im Falle einer zu starken Blutungsneigung, einer akuten Blutung oder einer akuten Operationsindikation keine Möglichkeit bestand, die gerinnungshemmende Wirkung der DOAKs aufzuheben. Diese Lücke wird mit Andexanet alfa teilweise geschlossen.

Laut Pharmazeutischer Zeitung darf Andexanet alfa als Sprunginnovation gelten,[1] was bedeutet, dass es ohne Orientierung an bereits bekannten Wirkstoffen neu entwickelt wurde und als erste Vertreter einer neuen Stoffklasse einen bedeutenden therapeutischen Fortschritt markiert.

Wirkmechanismus

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Andexanet alfa ist eine rekombinante und modifizierte Version des menschlichen, aktivierten Gerinnungsfaktor X.[2] Es bindet direkte Faktor Xa-Inhibitoren mit der gleichen Affinität wie der natürliche Faktor Xa. Dadurch wird die gerinnungshemmende Wirkung von direkten Faktor Xa-Inhibitoren aufgehoben und eine ausreichende Hämostase wiederhergestellt.[3][4] Andexanet alfa ist als Antidot unwirksam bei Faktor IIa-Inhibitoren wie Dabigatran.[5]

Eigenschaften

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Die leichte Kette besteht aus 105, die schwere Kette aus 254 Aminosäuren. Das Serin im aktiven Zentrum des Moleküls wurde durch Alanin ersetzt, wodurch das Protein nicht mehr in der Lage ist, Prothrombin durch Spaltung zu aktivieren. Die Fähigkeit des Proteins, sich in den Prothrombinase-Komplex zu integrieren, wurde durch die Entfernung der γ-Carboxyglutaminsäure(Gla)-Domäne beseitigt. Dadurch fällt eine potenzielle antikoagulatorische Wirkung fort. Andexanet alfa wird in CHO-Zellen erzeugt.[6][7]

Anwendung

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Andexanet alfa wird intravenös appliziert.[8] Es hat eine Halbwertszeit von 5–7 Stunden. Es ist zugelassen als Antidot von Rivaroxaban und Apixaban. Bei Dabigatranetexilat, dem aktuell einzig zugelassenen DOAK, das kein Faktor Xa-Inhibitor ist, zeigt es keine Wirkung. Nach der Verabreichung von Andexanet alfa sind kommerzielle Anti-FXa-Tests nicht aussagekräftig, da der enthaltene FXa-Inhibitor von Andexanet alfa dissoziiert. Um einer irrtümlichen Unterschätzung der Aufhebungsaktivität vorzubeugen, sollte die Behandlungsüberwachung aufgrund anderer Parameter erfolgen.[9] Andexanet alfa darf nicht vor einer Heparinisierung gegeben werden (etwa bei einem chirurgischen Eingriff), da dadurch die Wirkung von Heparin verloren geht.[10]

Nebenwirkungen

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Häufige Nebenwirkungen sind Pneumonie und Harnwegsinfektionen.[8]

Da Andexanet alfa die gerinnungshemmende Wirkung von DOAKs aufhebt, können jene Erkrankungen auftreten, die durch DOAKs verhindert werden sollen:

Als Folge dieser Erkrankungen kann ein Herzstillstand und ein plötzlicher Tod eintreten.[7]

Zulassung

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Andexanet alfa wurde von Portola Pharmaceuticals entwickelt[11] und erhielt im Februar 2015 in den USA den Status als Orphan-Arzneimittel, am 3. Mai 2018 folgte die Zulassung durch die FDA.[12] Zulassungsinhaber ist Portola Pharmaceuticals, Inc. Die Zulassung besteht für Patienten, die mit Rivaroxaban oder Apixaban behandelt werden, wenn eine Beendigung der Gerinnungshemmung wegen lebensbedrohlicher oder unkontrollierter Blutung dringend erforderlich ist.[13][7][14] Diese Indikation wurde als beschleunigte Zulassung auf der Basis von Veränderungen der Anti-Faktor-Xa-Aktivität von gesunden Freiwilligen durchgeführt.[15] Eine Verbesserung der Hämostase wurde nicht ausreichend nachgewiesen. Dieser Nachweis soll später mit derzeit laufenden klinischen Studien erbracht werden. Das Medikament ist bisher nur begrenzt verfügbar.

Im Februar 2019 verabschiedete der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) eine positive Empfehlung für die Zulassung von Andexanet alfa (Ondexxya) in der EU. Da jedoch die Datenlage lückenhaft sei, sei die Zulassung mit Auflagen zu versehen und der Hersteller aufzufordern, weitere Daten zu liefern, etwa zur Dosierung und zur Gefahr der Gerinnselbildung.[16] Dieser Empfehlung wurde Ende April 2019 entsprochen, d. h., es kam zu einer Zulassung durch die Europäische Kommission für die europäischen Mitgliedstaaten.[17][18][14][19]

ANNEXA-4-Studie

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In einer multizentrischen, prospektiven, einarmigen Studie wurde Andexanet Alfa an 352 Patienten mit ernsthaften Blutungen und Einnahme von Apixaban (194 Patienten), Rivaroxaban (128 Patienten), Edoxaban (20 Patienten) oder Enoxaparin (Heparin-Derivat, 15 Patienten) innerhalb der letzten 18 Stunden geprüft. Die Patienten waren im Mittel 77 Jahre alt und hatten intrakranielle Blutungen (64 %) oder gastrointestinale Blutungen (26 %). Die Behandlung bestand in einem Bolus von 400 oder 800 mg Andexanet Alfa in 15 bis 30 Minuten gefolgt von einer Infusion von 480 oder 960 mg über zwei Stunden. In der Apixaban-Gruppe sank die Anti-Faktor Xa-Aktivität von 149,7 auf 11,1 ng pro ml, in der Rivaroxaban-Gruppe von 211,8 auf 14,2 ng pro ml. In 204 von 249 ausgewerteten Fällen konnte eine gute oder excellente Hämostase festgestellt werden. In 10 % der Fälle traten Thrombosen in den ersten 30 Tagen auf, sieben Patienten erlitten einen Herzinfarkt, 14 einen ischämischen Schlaganfall.[20]

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Handelsnamen

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Andexxa (USA), Ondexxya (EU)

Einzelnachweise

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  1. ↑ D. Hüttmann: Neue Arzneistoffe 2019 Pharmazeutische Zeitung vom 16. Dezember 2019, abgerufen am 17. Dezember 2019.
  2. ↑ Genmin Lu, Francis R. DeGuzman, Sanjay Lakhotia, Stanley J Hollenbach, David R Phillips and Uma Sinha: Recombinant Antidote for Reversal of Anticoagulation by Factor Xa Inhibitors. In: Blood. Band 112, 2008, S. 983.
  3. ↑ Elie Dolgin: Antidotes edge closer to reversing effects of new blood thinners. In: Nature Medicine. Band 19, 2013, S. 251.
  4. ↑ Genmin Lu, Francis R. DeGuzman, Stanley J. Hollenbach, Mark J. Karbarz, Keith Abe: A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa. In: Nature Medicine. Band 19, Nr. 4, 2013, S. 446–451, doi:10.1038/nm.3102, PMID 23455714.
  5. ↑ H Spreitzer: Neue Wirkstoffe – Andexanet Alfa. In: Österreichische Apothekerzeitung. Nr. 26, 2013, S. 40.
  6. ↑ International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN) - Recommended International Nonproprietary Names: List 72
  7. ↑ a b c ANDEXXA® (coagulation factor Xa (recombinant), inactivated-zhzo) Lyophilized Powder for Solution For Intravenous Injection. Prescribing Information. Portola Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco, 2018, abgerufen am 8. April 2019 (englisch).
  8. ↑ a b AHFS Monographs Andexxa. Drugs.com, 28. Januar 2019, abgerufen am 9. April 2019 (englisch).
  9. ↑ Paul-Ehrlich-Institut - Homepage - Rote-Hand-Brief: Ondexxya - Andexanet alfa (18.06.2020). Abgerufen am 30. Juli 2020.
  10. ↑ Paul-Ehrlich-Institut - Homepage - Rote-Hand-Brief: Ondexxya - Andexanet alfa (05.11.2020). Abgerufen am 19. Februar 2023.
  11. ↑ Elie Dolgin: Antidotes edge closer to reversing effects of new blood thinners. In: Nature Medicine. Band 19, Nr. 3, 2013, S. 251, doi:10.1038/nm0313-251, PMID 23467222.
  12. ↑ Search Orphan Drug Designations and Approvals, Coagulation factor Xa (recombinant), inactivated-zhzo, abgerufen am 15. April 2019.
  13. ↑ EPAR - Übersicht über Ondexxya und warum es in der EU zugelassen ist. (PDF; 120 kB). EMA, April 2019.
  14. ↑ a b European Commission Grants Conditional Marketing Authorization for Portola Pharmaceuticals’ Ondexxya™ (andexanet alfa), the First and Only Antidote for the Reversal of Factor Xa Inhibitors (Memento vom 27. April 2019 im Internet Archive), PM Portola vom 26. April 2019, abgerufen am 29. April 2019.
  15. ↑ Deborah M Siegal, John T Curnutte, Stuart J Connolly, Genmin Lu, Pamela B Conley: Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity. In: New England Journal of Medicine. Band 373, Nr. 25, 17. Dezember 2015, S. 2413–2424, doi:10.1056/NEJMoa1510991.
  16. ↑ First antidote for reversal of anticoagulation with factor Xa inhibitors apixaban and rivaroxaban, Pressemitteilung der Europäischen Arzneimittelagentur vom 1. März 2019 (englisch).
  17. ↑ Übersicht über Ondexxya und warum es in der EU zugelassen ist, EMA April 2019, abgerufen am 16. Juli 2019.
  18. ↑ Ondexxya - andexanet alfa, EMA (engl.), abgerufen am 8. August 2019.
  19. ↑ Beschleunigte Zulassung für Antidot, Pharmazeutische Zeitung vom 1. März 2019, abgerufen am 29. April 2019.
  20. ↑ Stuart J Connolly, Mark Crowther, John W Eikelboom, C Michael Gibson, John T Curnutte: Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. In: New England Journal of Medicine. Band 380, Nr. 14, 4. April 2019, S. 1326–1335, doi:10.1056/NEJMoa1814051.
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